Projekte

1. Immuncheckpoint Bildgebung in der Onkologie

Immuncheckpointtherapie hat sich bei diversen Malignitäten als sehr vielversprechend erwiesen. Leider sprechen nicht alle Patienten auf diese neue Therapieform an. Diese Non-Responder erhalten eine teure, aber für sie ineffektive Therapie inklusive möglicher Nebenwirkungen. Besser wäre, gezielt Patienten zu selektieren, die auch auf diese neue Therapieform ansprechen.

Im Rahmen dieses Projekts wird ein neues molekulares Bildgebungsverfahren entwickelt, womit die gesamte Tumormasse im Patienten nicht-invasiv hinsichtlich der Target Expression beurteilt werden kann. Mithilfe dieses Verfahrens kann dann entschieden werden, ob für den jeweiligen Patienten eine Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren sinnvoll wäre.

Figur: Schematische Darstellung der Vor- und Nachteile von immunhistochemischen Analysen der Expressionslevel im Vergleich zur Checkpoint Bildgebung.

2. Turning cold into hot…

Entwicklung von Kombinationstherapien (Radionuklidtherapie + Immuntherapie)

Sowohl für metastasierte Prostatakarzinome als auch für neuroendokrine Tumore existieren sehr effektive, tumor-spezifische Radionuklidtherapien wie Lu-177-PSMA oder Lu-177-DOTATATE. Leider kann nicht bei allem Patienten ein langfristiges Therapieansprechen erreicht werden. Ähnliches gilt auch für Immuntherapien bei diesen Malignitäten. Insbesondere die Prostatakarzinome gelten als immunologisch eher kalte Tumore, welche in der Regel nur mäßig auf Immuntherapien ansprechen. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung von Kombinationsbehandlungen, in denen sich Immuntherapien und Radionuklidtherapien gegenseitig boosten, sodass ein langfristigeres Therapieansprechen erreicht werden kann.

Figur: Schematische Darstellung von Teilen der anti-Tumor Immunantwort, einer potentiellen immune-escape Strategie sowie der Blockade des PD-1 Checkpoints. Abkürzungen: TILs: Tumor infiltrating lymphocytes, TCR: T-cell receptor, TAA: Tumor-associated antigen, MHC: Major histocompatibility complex.

3. PARP Bildgebung in der Onkologie

PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitoren (wie z.B. Olaparib) hemmen die Enzyme PARP-1 und PARP-2, die für die Reparatur von Einzelstrang DNS Brüchen verantwortlich sind. Bleiben diese Einzelstrangbrüche bis zur Replikationsphase bestehen, können durch die Replikation selbst Doppelstrangbrüche entstehen, welche die Zellen in Apoptose treiben können. Dieser Mechanismus ist insbesondere bei Tumoren mit BRCA1, BRCA2 oder PALB2 Mutationen effektiv, da in diesen Tumoren die homologe Rekombination zur Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen fehlerhaft verläuft. In diesem Falle kann die Reparatur nur noch über einen alternativen, relativ fehleranfälligen Reparaturweg, das sogenannte non-homologous end joining, erfolgen. Werden in Zellen mit BRCA-Mutationen zusätzlich die PARP-Enzyme gehemmt (PARP Inhibition), können DNA-Schäden sich noch stärker in den Zellen anhäufen und nicht mehr eliminiert werden, was letztlich zum Absterben der betroffenen Zelle führt. Leider sprechen nicht alle Krebspatienten ausreichend auf diese Therapieform an und bestehen derzeit nur unzureichende Methoden zur Patientenselektion, die sich aktuell hauptsächlich auf immunhistochemische Analysen von Tumorbiopsien beschränkt. Da die Target Expression jedoch inter- und intratumorale Heterogenität aufweisen kann, kann es zu Misinterpretationen des Gesamt-Expressionsstatus kommen.

Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung eines neuen molekularen Bildgebungsverfahrens, womit die gesamte Tumormasse im Patienten nicht-invasiv hinsichtlich der Target Expression beurteilt werden kann. Mithilfe dieses Verfahrens kann dann entschieden werden, ob für den jeweiligen Patienten eine Therapie mit PARP Inhibitoren sinnvoll wäre.